Possui doutorado em Letras pela Radboud University Nijmegen, Holanda (1981). Atuou como pesquisador visitante na Harvard University, Cambridge, EUA, entre 1981 - 1982 e no primeiro semestre de 1984. Ensinou linguística francesa na Radboud University até 1990, quando começou a trabalhar na Universidade Livre de Amsterdam, ocupando a cátedra de Línguas Românicas (redefinida em 2002 como "Línguas Românicas e Amazônicas"). Seus trabalhos abordam especialmente a fonologia e a morfologia dessas línguas, com ênfase para os trabalhos sobre português brasileiro. Leo Wetzels tem orientado teses de doutorado sobre muitas línguas indígenas sul-americanas, sobretudo as faladas no Brasil. Já atuou como professor visitante no Museu Nacional do Rio de Janeiro, na Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul, Universidade Federal de Pernambuco, Universidade de São Paulo e Universidade Estadual de Campinas, entre outras instituições brasileiras. Atuou também como diretor de pesquisa do Laboratoire de Phonétique et Phonologie CNRS/Sorbonne Nouvelle (Paris). É fundador e editor chefe da Revista Probus, International Journal of Latin and Romance Linguistics (Mouton de Gruyter, Berlim), e assistente editorial do International Journal of American Linguistics (Un. of Chicago Press). Em 2014 recebeu o título de Doutor Honoris Causa da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul.

Autor do livro Estudos fonológicos das línguas indígenas brasileiras